사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 젤라틴 등 이 백신의 구성 성분에 대해 과민반응이 있는 자

2) 네오마이신에 대해 아나필락시스/아나필락시스 유사 반응의 병력이 있는 자 (용해된 각 백신에는 미량의 네오마이신이 포함된다). 다만, 접촉성 피부염으로 발현되는 네오마이신 알레르기는 이 백신 접종의 금기 대상은 아니다.

3) 원발성 및 다음의 조건으로 인한 후천성 면역결핍 상태에 있는 환자: 급성 및 만성 백혈병, 림프종 또는 골수/림프계에 영향을 미치는 기타 상황, HIV/AIDS에 의한 면역억제, 세포성 면역결핍.

4) 고용량의 코르티코스테로이드를 포함하여 면역억제요법을 받고 있는 환자, 그러나 국소/흡입용 코르티코스테로이드 또는 저용량의 전신 코르티코스테로이드를 투여받고 있는 자와 부신기능부전에 대한 대체요법으로서 코르티코스테로이드를 투여받고 있는 경우는 이 백신의 금기 대상이 아니다.

5) 치료받고 있지 않는 활동성 결핵 환자

6) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성 (5. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부 항 참조)

2. 이상반응

이 백신은 50세 이상 성인, 약 32,000명을 대상으로 한 임상시험을 통해 전반적인 안전성을 평가하였다.

1) 50 – 59세 피험자에서의 백신 유효성 및 안전성 시험 (ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial, ZEST)

백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST)에서 피험자는 이 백신(n=11,184) 또는 위약(n=11,212)을 1회 투여 받았으며 시험기간 동안 전반적인 안전성을 모니터하였다. 시험기간 동안, 백신 관련 중대한 유해사례가 백신 투여군에서 1명(아나필락시스 반응) 보고되었다.

백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST)에 참여한 모든 피험자는 시험기간 동안 정기적인 안전성 모니터링에 추가적으로 백신접종보고카드를 작성하도록 하여 백신 접종 후 1 – 42일 동안 발생한 유해사례를 조사하였다.

1% 이상의 발생률로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 유해사례는 표 1과 같다. 백신 관련 주사부위 유해사례의 전체 발생률은 위약 투여군에 비하여 백신 투여군에서 유의하게 높았다 (백신 투여군 63.9%, 위약 투여군 14.4%).

표1. 백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST) 중 이 백신 투여군과 위약 투여군에서

1% 이상으로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 유해사례 (백신 접종 후 1 – 42 일)

	이 백신 투여군	위약 투여군
	(N=11,094)	(N=11,116)
유해사례	%	%
주사부위
통증†	53.9	9.0
홍반†	48.1	4.3
종창†	40.4	2.8
가려움증	11.3	0.7
온감	3.7	0.2
혈종	1.6	1.6
경결	1.1	0.0
전신
두통	9.4	8.2
사지 통증	1.3	0.8

†주사부위 유해사례는 백신접종 후 1 – 5 일간 계획된 자료수집체계를 통하여 보고되었다.

2) 60세 이상 피험자에서의 대상포진 예방 시험 (Shingles Prevention Study, SPS)

최대 규모로 진행된 대상포진 예방 시험(SPS)에서 총 38,546명이 이 백신(n=19,270) 또는 위약(n=19,276)을 1회 투여 받았으며 시험기간 동안 안전성을 모니터하였다. 시험기간 동안, 백신 관련 중대한 유해사례가 백신 투여군에서 2명(천식 악화, 류마티스성 다발성 근육통) 및 위약 투여군에서 3명(굿파스처증후군;Goodpasture's syndrome, 아나필락시스, 류마티스성 다발성 근육통)에서 보고되었다.

대상포진예방 시험(SPS)의 유해사례 모니터링 소집단(백신 투여군 n=3,345, 위약 투여군 n=3,271)에 대해서는 시험기간 동안 정기적인 안전성 모니터링에 추가적으로 백신접종보고카드를 작성하도록 하여 백신 접종 후 0 – 42일 동안 발생한 유해사례를 조사하였다. 1% 이상의 발생률로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 유해사례는 표 2와 같으며 이들 유해사례의 대부분은 경증이었다. 백신 관련 주사부위 유해사례의 전체 발생률은 위약 투여군에 비하여 백신 투여군에서 유의하게 높았다 (백신 투여군 48%, 위약 투여군 17%).

표2. 대상포진 예방 시험(SPS) 중 이 백신 투여군과 위약 투여군에서

1% 이상으로 보고된 백신 관련 주사부위 및 전신 유해사례 (백신 접종 후 0 – 42일)

	이 백신 투여군	위약 투여군
	(N=3,345)	(N=3,271)
유해사례	%	%
주사부위
홍반†	35.6	6.9
통증/압통†	34.3	8.6
종창†	26.1	4.5
혈종	1.6	1.4
가려움증	7.1	1.0
온감	1.7	0.3
전신
두통	1.4	0.9

†주사부위 유해사례는 백신접종 후 0 – 4일간 계획된 자료수집체계를 통하여 보고되었다.

1% 이상 보고된 유해사례는 이 백신 투여군과 위약군에 대해서 각각 다음과 같이 나타났다.

호흡기감염(1.9% 및 1.7%), 발열(1.8% 및 1.6%), 독감증후군(1.7% 및 1.6%), 설사(1.5% 및 1.3%), 비염(1.4% 및 1.1%), 피부장애(1.1% 및 1.0%), 호흡기장애(1.1% 및 0.8%), 무력감(1.0% 및 0.4%)

유해사례 모니터링 소집단에 포함되지 않은 다른 피험자에 대해서는 백신접종보고카드 없이 정기적인 안전성 모니터링을 실시하였으며, 모니터링 소집단에서 보고된 것과 대체로 유사하였다.

3) 백신 접종 후 수두-대상포진 발진

백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST)에서 접종 후 42일 동안의 보고 기간에 비-주사부위 대상포진-유사 발진은 34명의 피험자에서 보고되었다 (백신 투여군 19명, 위약 투여군 15명). 이 중 중합효소 연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 시험에 적합한 24건의 표본에 대해 PCR 시험을 하였을 때, 10건(백신 투여군 3건, 위약 투여군 7건)에서 야생형 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus)가 검출되었으며, 수두-대상포진 바이러스 Oka/Merck 백신 균주가 검출된 표본은 없었다. 또한 동 기간 중 보고된 수두-유사 발진(n=124, 백신 투여군 69명 및 위약 투여군 55명) 중 PCR 시험에 적합한 23건의 표본에서는 수두-대상포진 바이러스가 백신 투여군에서 1건 검출되었으나, 바이러스형(야생형 또는 Oka/Merck주)은 판정할 수 없었다.

대상포진 예방시험(SPS)에서 접종 후 42일 동안의 보고 기간에 모든 피험자에서 보고된 비-주사부위 대상포진-유사 발진은 백신 투여군 17건, 위약 투여군 36건에서 발생하였으며(p=0.009), 이 중 PCR 시험에 적합한 41건의 표본에 대해 PCR 시험을 하였을 때, 25건(백신 투여군 5건, 위약 투여군 20건)에서 야생형 수두-대상포진 바이러스가 검출되었으며, 수두-대상포진 바이러스 Oka/Merck 백신 균주가 검출된 표본은 없었다. 또한 동 기간 중 보고된 수두-유사 발진(n=59) 중 PCR 시험에 적합한 10건의 표본에서는 수두-대상포진 바이러스가 검출되지 않았다.

한편, 이 백신(냉동보관제형)의 최초 허가의 근거가 되는 또 다른 임상시험에서 백신 접종 후 42일 내에 17건의 비-주사부위에서의 대상포진 발진 및 수두-유사 발진이 발생하였다. 이중 10건의 표본에서 PCR 시험이 가능하였으며 수두-유사발진을 보인 2명의 피험자의 병변 부위에서 Oka/Merck 백신 균주가 확인되었다.

4) 기타 임상시험

① 불활화 인플루엔자 백신과의 병용 투여 시험을 포함한 50세 이상의 피험자에서의 안전성 프로파일은 대상포진 예방시험(SPS)의 유해사례 모니터링 소집단에서 관찰된 것과 유사하였다. 그러나 이 시험들에서 50-59세의 피험자에서 경도 내지 중등도의 주사부위 유해사례의 발생률이 60세 이상의 피험자보다 더 높게 나타났다.

② 이 백신의 2차 접종시의 안전성 및 내약성을 평가하였다. 위약대조, 이중눈가림      시험에서 60세 이상의 98명의 성인들에 대해 이 백신의 1차 접종으로부터 42일 후 2차 접종을 하였다; 2차 접종 후 백신 관련 유해사례의 발생 빈도는 1차 접종시와 유사하였다.

③ 백신 접종 전 대상포진 병력이 있는 50세 이상의 피험자 100명에게 이 백신을 투여한 이중눈가림, 위약대조, 무작위배정 임상시험에서 관찰된 안전성 프로파일은 대상포진 예방시험(SPS)의 유해사례 모니터링 소집단에서 관찰된 것과 전반적으로 유사하였다.

④ 수두대상포진바이러스-혈청음성 또는 낮은 혈청양성 피험자에 대한 2건의 임상시험에서 얻어진 제한적인 자료에 의하면 (30세 이상 성인 27명에게 약독화 대상포진 생바이러스 백신을 접종), 주사부위 및 전신 유해사례는 임상시험에서 이 백신을 접종한 피험자에서 보고된 유해사례와 전반적으로 유사하였으며, 27명 중 2명의 피험자가 발열을 보고하였다. 수두-유사 발진 또는 대상포진-유사 발진은 보고되지 않았다. 백신 관련 중대한 유해사례는 보고되지 않았다.

5) 시판 후 약물유해사례

이 백신의 시판 후 유해사례는 다음과 같이 보고되었다. 이러한 유해사례는 불특정 규모의 인구 집단에서 자발적으로 보고되었으므로, 해당 유해사례 발생률을 추정하거나 또는 이 백신과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

① 피부 및 피하조직: 발진

② 근골격계 및 연결조직: 관절통, 근육통

③ 일반적 및 주사부위: 주사부위 발진; 주사부위 두드러기; 발열; 일시적인 주사부위 림프절병증

④ 면역계: 아나필락시스 반응 등의 과민반응

6) 국내 사용성적조사에서 확인된 유해사례

- 국내에서 4년 동안 769명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 17.17%(132명/769명, 229건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 15.08%(116명/769명, 204건)로, 주사 부위 통증 8.58%(66명/769명, 66건), 주사 부위 부종 6.24%(48명/769명, 48건), 주사 부위 홍반 4.81%(37명/769명, 37건), 주사 부위 가려움증 2.86%(22명/769명, 22건), 발열 0.65%(5명/769명, 5건), 권태, 두통 각 0.52%(4명/769명, 4건), 피로 0.39%(3명/769명, 3건), 통증, 주사부위 발진, 근육통 각 0.26%(2명/769명, 2건),  열감, 가슴 통증, 주사 부위 혈종, 주사부위 두드러기, 오심, 소화불량, 관절통, 가려움증, 두드러기 각 0.13%(1명/769명, 1건)이 보고되었다.

- 중대한 유해사례 발현율은 0.13%(1명/769명, 1건)로, 전립선암 0.13%(1명/769명, 1건)이 보고되었으며, 이 약과의 투여․사용과의 인과관계는 가능성이 적은(unlikely) 것으로 평가되었다. 중대한 약물유해반응은 확인되지 않았다.

- 예상하지 못한 유해사례 발현율은 3.64%(28명/769명, 34건)로, 권태, 피로 각 0.52%(4명/769명, 4건), 통증, 오심 각 0.39%(3명/769명, 3건), 소화불량, 변비 각 0.26%(2명/769명, 2건), 열감, 가슴 통증, 입안염, 십이지장 궤양, 치질, 위장관 장애, 입술염, 입술통증, 가려움증, 두드러기, 코인두염, 헤르페스 피부염, 적응장애, 요추척추관 협착, 기침, 전립선암 각 0.13%(1명/769명, 1건)로 보고되었다. 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 1.56%(12명/769명, 15건)로, 권태 0.52%(4명/769명, 4건), 피로 0.39%(3명/769명, 3건), 통증 0.26%(2명/769명, 2건), 열감, 가슴 통증, 오심, 소화불량, 가려움증, 두드러기 각 0.13%(1명/769명, 1건)이었다.

- 중대하고 예상하지 못한 유해사례 발현율은 0.13%(1명/769명, 1건)로, 전립선암 0.13%(1명/769명, 1건)이었으며, 이 약과의 투여․사용과의 인과관계는 가능성이 적은(unlikely) 것으로 평가되었다. 이중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 확인되지 않았다.

7) 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

- 전신적 질환 : 피로, 권태

- 호흡기계 질환 : 상기도 감염

3. 일반적 주의

1) 의사는 백신 접종자에게 이전의 수두-대상포진 바이러스 함유 백신의 접종 후 반응에 관하여 문진한다.

2) 이 백신은 50세 이상의 성인에서 대상포진 예방을 위해 투여해야 한다.

3) 수두의 예방목적으로 이 백신을 사용하여서는 안 된다.

4) 이 백신은 정상적인 면역반응이 유도될 수 있는 사람에게 접종함을 원칙으로 한다.

5) 이 백신을 대상포진 또는 대상포진후 신경통(Post Herpatic Neuralagia)의 치료 목적으로 사용해서는 안 된다.

6) 다른 백신과 마찬가지로, 접종 후 아나필락시스/아나필락시스 유사 반응이 나타날 수 있으므로 즉시 사용할 수 있도록 에피네프린 주사(1:1000)를 포함하여 적절한 응급조치를 구비한다.

7) 38.5℃를 초과하는 발열 등의 급성 병증이 있는 경우, 백신 접종 연기를 고려하여야 한다.

8) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 접종자에게 예방 효과가 있는 것은 아니다. 이 백신은 임상시험을 통해 4년간 백신의 예방효능이 입증되었으며 그 이후 추가접종의 필요성 여부는 명확하지 않다.

9) 이 백신을 여러 번 접종한 경우에 대한 유효성은 확립되지 않았다. 2차 접종에 대한 필요성은 확실하지 않다.

10) 이 백신의 임상시험에서 백신의 바이러스 전파는 보고되지 않았다. 그러나 수두 백신의 시판 후 보고사례에서 수두-유사 발진을 보이는 백신 접종자와 감수성이 있는 접촉자 사이에 드물게 백신의 바이러스 전파가 발생할 수 있다고 제시되었다. 수두-유사 발진을 나타내지 않은 수두 백신 접종자로부터의 백신 바이러스 전파가 보고된 바 있다.

11) 이 백신이 기계 또는 운전 조작 등에 미치는 영향은 평가되지 않았다.

4. 상호작용

1) 이 백신은 불활화 인플루엔자 백신과 병용투여 가능하다.

2) 이 백신과 수두-대상포진 바이러스에 유효한 것으로 알려진 항바이러스 약물을 동시 투여하였을 때 유효성은 평가되지 않았다.

3) 이 백신과 폐렴구균폴리사카라이드백신의 병용투여는 이 백신의 면역원성을  감소시키므로, 이 백신과 폐렴구균폴리사카라이드백신은 병용투여하지 않는다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 백신에 대한 동물에서의 생식독성시험은 실시되지 않았으며 또한 이 백신을 임부에 투여 시 태아에 해를 끼치거나 생식능에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 자연적으로 발생하는 수두대상포진 바이러스 감염은 때때로 태아에 유해한 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로 임부에게 접종하지 않는다; 또한, 백신 접종 후 3개월 간 임신을 피해야 한다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조).

2) 수두-대상포진 바이러스가 사람 유즙으로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 일부 바이러스가 사람 유즙으로 분비되므로, 이 백신을 수유부에 투여해서는 안 된다.

6. 소아에 대한 투여

이 백신을 수두의 예방목적 등으로 소아에게 사용하지 않는다.

7. 고령자에 대한 투여

이 백신의 최대 규모의 임상시험(N=38,546)에 등록된 피험자의 연령의 중간값은 69세였다(범위 59-99세). 이 백신을 투여 받은 19,270명의 피험자 중 10,378명은 60 – 69세였고 7,629명은 70 – 79세였으며 1,263명은 80세 이상이었다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.

3) 이 백신과 다른 약물을 한 주사기에 혼합하여 사용해서는 안 된다.

9. 기타

1) 이 백신에 대한 발암성, 변이원성, 생식능력에 미치는 영향 등은 평가되지 않았다.

2) 50 – 59세 성인 약 22,400여명 및 60세 이상의 성인 약 38,500여명을 대상으로 이 백신 또는 위약을 무작위로 접종한 백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST) 및 대상포진 예방시험(SPS)에서 이 백신의 대상포진(HZ) 예방 및 대상포진 후 신경통에 대한 유효성 분석 결과는 다음과 같다 (표 3).

표 3. 대상포진 발생률 및 대상포진 후 신경통1의 예방에 대한

위약 대비 백신 투여군에서의 유효성

연령군	백신군 피험자수	위약군 피험자수	대상포진에 대한 백신 유효성 (95% 신뢰구간)	대상포진 후 신경통을 발생한 피험자에서의 대상포진 후 신경통에 대한 유효율 (95% 신뢰구간)
ZEST2: 50 – 59세	11,211	11,228	69.8% (54.1, 80.6)	해당 없음3
SPS4: 전체	19,254	19,247	51% (44, 58)	39% (7%, 59%)
SPS: 60 – 69세	10,370	10,356	64% (56, 71)	5% (-107%, 56%)
SPS: 70 – 79세	7,621	7,559	41% (28, 52)	55% (18%, 76%)
SPS: ≥ 80세	1,263	1,332	18% (-29, 48)	26% (-69%, 68%)

1  '대상포진 후 신경통'은 Zoster Brief Pain Invention(ZBPI)을 사용하여 대상포진 발진 발현 후 90일 이상 나타나거나 지속된 것으로 3점 이상(0 – 10점 척도)인 경우를 의미한다.

2  백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST)에서는 무작위배정 된 모든 피험자를 대상으로 분석하였다.

3  백신 유효성 및 안전성 시험(ZEST)에서는 대상포진 후 신경통을 연구하지 않았다.

4  대상포진 예방시험(SPS)에서는 백신 접종 후 최소 30일 이상 모니터링되고 30일 기간 내 대상포진이 발생하지 않은 피험자를 대상으로 분석하였다.